编者按：药理学与毒理学是研究化学与生物学关系的重要领域，尽管生物医学多聚焦于与人类相关的特定案例，但系统性方法在描述小分子及其他干预方式对健康与疾病的影响方面具有显著优势。斑马鱼作为一种可高通量筛选的脊椎动物模型，结合基因组编辑和自动化表型分析技术，正在推动系统药理学与毒理学的发展。近日，哈佛大学医学院附属布列根和妇女医院等研究团队在《Annual Review of Pharmacology and Toxicology》发表了综述性文章，聚焦斑马鱼在药理学与毒理学的最新进展，探讨了其在新药研发、毒性预测及环境毒理中的应用，并构建了系统性药理学与毒理学体系，强调了通过多维度表型锚定和深度学习整合优化药物与疾病间相互作用的潜力。

文章题目：Zebrafish as a Mainstream Model for In Vivo Systems Pharmacology and Toxicology

杂志：《Annual Review of Pharmacology and Toxicology》（IF=112）

发表时间：2022年9月23日

作者：Calum A. MacRae 和 Randall T. Peterson

单位：哈佛大学医学院附属布列根和妇女医院、犹他大学药学院

DOI: 10.1146/annurev-pharmtox-051421-105617

研究亮点

• 确立斑马鱼为药理学及毒理学研究的黄金标准模型；
• 通过跨物种保守机制进行转化医学验证，对心毒性、神经毒性及环境毒性进行精准预测，加速临床转化周期，解析多器官协同毒性网络；
• 基于交叉技术创新，构建深度学习驱动的系统毒理平台，推动药理学研究范式向动态化、数字化、可预测的方向演进。

研究背景

人类疾病的治疗在很大程度上依赖于基因与小分子的相互作用。然而，现代药物开发常面临多重挑战，如疾病生物学表征的局限性及临床前缺乏系统数据等，导致临床实验失败率较高。作为代表性脊椎动物模型，斑马鱼在过去二十年间已成为药物研发的重要工具，结合基因编辑技术、合成生物学及自动化设备的发展，成为筛选小分子活性的有效平台。无论是在建立人类突变等位基因模型，还是在进行体内化学筛选，斑马鱼都展示了广泛的应用前景。

研究结果

斑马鱼常用技术及工具

目前已有数千种斑马鱼疾病模型被开发。斑马鱼与人类基因高度同源，适用于探究遗传机制及基因与小分子的互动。通过基因编辑和表型分析的新工具，新技术使得大规模筛选成为可能。

基因型锚定

斑马鱼的基因组特性使其成为探索遗传机制的重要工具，基因编辑技术的进步为建模等位基因变异提供了便利。通过纳米微滴技术和DNA条形码等手段，斑马鱼得以进行全基因组探究，以及对肿瘤及其他疾病的研究。

表型与表型锚定

斑马鱼的操作便捷性促进了跨生理表型的基因功能注释，表型分析工具正在改变体内筛选的范围，成为药物发现中最佳的高通量脊椎动物。

斑马鱼应用于药物发现

在药物发现过程中，斑马鱼的应用核心在于其生物学表现与人类疾病及药物反应的相关性。斑马鱼在筛选过程中可以提供高效的生物学反馈，从而揭示药物的复杂效应。

例如，在针对化合物的筛选过程中，斑马鱼成为识别化合物毒性及其缓解作用的重要模型，相关研究发现了针对化合物的糖苷类抗生素及氰化物的解毒剂。

毒理学研究中的应用

斑马鱼在毒理学研究中为潜在靶点和脱靶毒性提供独特见解，特别在心脏毒性、神经毒性和致癌性方面的发展，为药物及其毒性机制的研究提供了新平台。

例如，斑马鱼在心脏毒性研究中显示了与人类相关的复极化过程的良好相关性，并帮助发现了与多个药物相关的心毒性特征。

结论

综上所述，斑马鱼作为一种灵活且高效的模型，在药理学和毒理学研究中展现了巨大的潜力。随着技术的进步，系统药理学与毒理学将更好地结合斑马鱼模型，推动新药研发和环境毒性研究的深入发展。

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